Podstawowe farmaceutyki stosowane w leczeniu otyłości to leki :

Leki hamujące łaknienie

W przypadkach trudności z dostosowaniem się do zaleceń dietetycznych z powodu odczuwanego głodu lub zaniżonej samooceny ilości spożywanego pożywienia, korzystne jest zastosowanie leków hamujących łaknienie i zwiększających zasycenie.

Leki hamujące łaknienie obwodowo są to substancje hydrofilne, pęczniejące, zawierające metylocelulozę, agar, lub włókna ksantanowe (Trimline). Wielu pacjentom wypełnienie żoładka nie daje uczucia zasycenia, które zależy od ośrodkowej regulacji.

Podejmowane były próby hamowania łaknienie przez zastosowanie antagonistów endogennych peptydów opiatowych np. naloxonu, naltreksonu, syntetycznych analogów cholecystokininy.

Zastosowanie znalazły różne leki sympatykomimetyczne (adrenergiczne) :

fentermina, amfepramon, phenylpropanolamina, mazyndol.

Pochodne amfetaminy (np. chlorphentermina – Avipron tabl. 25 mg 3xdz) nie powinny być stosowane ze względu na możliwość uzależnienia.

Fentermina ( Adipex, Fastin, Ionamin tabl. 15, 30 mg ) działa anorektycznie, ale stosowaniu jej towarzyszą objawy niepożądane związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego takie jak bezsenność, pobudzenie, niepokój. Dla zmniejszenia objawów niepożądanych korzystne było stosowanie przerw w leczeniu.

Amfepramon (Diethylpropion, Tenuate tabl. 25 mg 3xdz., Tenuate Dospan tabl. 75 mg 1xdz.) powoduje poza działaniem anorektycznym pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego. Ze względu na możliwość uzależnienia stosowany był z przerwami. Stosunkowo małe są niepożądane działania pobudzające, ale szybkie pojawienie się tolerancji zmniejsza wpływ na łaknienie i hamuje ubytek masy ciała.

Phenylpropanolamine (Norephedrine, Acutrim) działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększa ryzyko udaru krwotocznego, zmniejsza obrzęk błon śluzowych dróg oddechowych. Stosowana w preparatach złożonych w katarze siennym.

Mazyndol (Mazindol, Teronac, Sanorex tabl. 1 mg) - pochodna izoindolowa, stosowana w tabl. 1 mg, działa anorektycznie przez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Poza działaniem anorektycznym, pobudzanie ośrodkowego układu nerwowego może wywołać czasami niepożądane objawy uboczne takie jak pobudzenie, bezsenność, bicia serca, nadciśnienie tętnicze, suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia czynności płciowych.

Najkorzystniej zasycająco działały leki serotoninergiczne.

Deksfenfluramina (Isolipan) zwiększa uwalnianie i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w synapsach nerwowych. Po doniesieniach z USA o wystąpieniu choroby zastawkowej serca u pacjentów długotrwale stosujących leki hamujące łaknienie (szczególnie fenfluraminy z fenterminą) deksfenfluramina została wycofana z lecznictwa.

Fluoksetyna (Prozac, Bioxetin, Seronil kaps. 20 mg) jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Znana jest i stosowana jako lek przeciw depresyjny. W trakcie stosowania fluoksetyny uzyskiwano, zwłaszcza w początkowym okresie kuracji obniżanie masy ciała. Objawy niepożądane to bóle głowy, nudności, biegunka, bezsenność, a przy dłuższym stosowaniu możliwość uzależnienia.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – chlorowodorek fluoksetyny, sertraliny; zmniejszenie łaknienia zanika po około 5 miesiącach, a po roku stwierdzano brak efektu.

W celu uzyskania poprawy efektów leczenia otyłości stosowane są leki o różnym mechanizmie działania.

Sibutramina ( Meridia ) zmniejsza przyjmowanie pokarmów wywołując uczucie sytości. Mechanizm jej działania jest podwójny. Hamując wychwyt zwrotny serotoniny nasila poposiłkowe uczucie sytości, a poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny nasilając termogenezę zwiększa wydatek energetyczny, co łącznie prowadzi do zmniejszenia masy ciała.

Działania niepożądane, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia, bezsenność były na ogół łagodne. Obserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi od 1 do 3 mm Hg, a średnie przyspieszenie częstości tętna wynosiło od 3 do 7 na minutę. Ze względu na możliwość działania presyjnego i wpływu na częstotliwość rytmu serca, podczas stosowania sibutraminy należy często kontrolować ciśnienie krwi i częstość pracy serca. Przeciwwskazaniem do stosowania sibutraminy jest choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu serca i niewyrównane nadciśnienie krwi. Nie należy stosować sibutraminy u osób stosujących leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, leki przeciwmigrenowe, opioidy. Jaskra, ciężka niewydolność wątroby i nerek stanowią przeciwwskazania. Ze względu na możliwość potencjalnych interakcji, należy zachować ostrożność podczas stosowania sibutraminy z lekami takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna, które mogą hamować metabolizowanie sibutraminy z udziałem cytochromu P450.

Stosowanie sibutraminy polega na rozpoczynaniu od dawki 10 mg na dobę, którą w razie potrzeby można zwiększyć do 15 mg. Lek stosuje się rano, jeden raz na dobę ; u pacjentów, u których nasilenie głodu występuje popołudniu i w godzinach wieczornych, lek można stosować w godzinach przedpołudniowych.

Program STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) jest dwuletnim badaniem oceny skuteczności sibutraminy w redukcji masy ciała i utrzymaniu uzyskanego efektu (James WPT.: Lancet 2000, 356, 2119). W okresie pierwszych sześciu miesięcy stosowania sibutraminy 10 mg dziennie średni ubytek masy ciała u 605 leczonych pacjentów wynosił 10 kg, a w dalszym okresie obserwacji do dwóch lat, sibutramina pomagała utrzymać zredukowaną masę ciała. Poza obniżeniem i utrzymaniem zredukowanej masy ciała, u osób leczonych sibutraminą obserwowano znamiennie niższe stężenie triglicerydów i wyższe stężenie HDL-cholesterolu jak w grupie leczonej placebo (Dujovne CA.: Am.Heart J. 2001, 142, 489). U chorych otyłych z cukrzycą typu 2 w czasie kuracji z zastosowaniem sibutraminy obserwowano wraz z obniżeniem masy ciała poprawę regulacji cukrzycy (Finer N.: Diabet,Obes,Metab. 2000, 2, 105; Fujioka K.: Diabet. Obes., Metab. 2000, 2, 175). Korzystnym sposobem stosowania sibutraminy okazało się jej stosowanie w terapii przerywanej (Wirth A.: JAMA 2001, 286, 1331).

Leki zmniejszające wchłanianie w jelitach

Substancje hamujące trawienie pokarmu wpływają na zmniejszenie wchłaniania w jelitach. Ważną rolę w patogenezie otyłości odgrywa tłuszcz pokarmowy. Jego wysoka wartość kaloryczna i słabe własności zasycające, wraz z często obserwowaną nadkonsumpcją sprzyjają otyłości. Enzymatyczne trawienie tłuszczów pokarmowych dokonywane jest głównie przez lipazę trzustkową. Hamowanie trawienia triglicerydów i wchłaniania tłuszczów może być osiągnięte zastosowaniem inhibitora lipazy.

Orlistat ( Xenical ) hamuje działanie lipazy trzustkowej i żołądkowej. Orlistat działa miejscowo bezpośrednio w jelitach hamując trawienie tłuszczów; skutkiem tego 30% zjedzonego tłuszczu w ogóle się nie wchłania i zostaje wydalonych ze stolcem. Objawy niepożądane dotyczą jedynie dolegliwości z zakresu przewodu pokarmowego takich jak gazy jelitowe, tłuszczowe stolce. Objawy te są krótkotrwałe, a nasilają się przy zwiększeniu ilości spożywanych pokarmów tłuszczowych. Przypomina to natychmiast pacjentowi o konieczności ograniczenia tłuszczów w diecie i ułatwia przyzwyczajenie się do właściwego stylu żywienia. Dodatkową zaletą orlistatu jest obniżenie stężenia cholesterolu we krwi, co jest korzystne zwłaszcza dla osób otyłych z towarzyszącym podwyższonym stężeniem cholesterolu we krwi.

W dotychczasowych badaniach stwierdzono, że najkorzystniejszą jest dawka 120 mg 3xdziennie ułatwiająca długoterminowe obniżenie masy ciała przy stosunkowo dobrej tolerancji leku, braku klinicznych objawów niedoboru witamin i zmniejszającymi się z czasem dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, oraz korzystnym obniżeniem stężenia cholesterolu we krwi. Zaleca się stosowanie orlistatu 3 x 120 mg /dobę , przyjmowanego z głównymi posiłkami. Dawka może być pominięta w przypadku posiłku nie zawierającego tłuszczu. Orlistat powinien być stosowany w połączeniu z umiarkowanie niskokaloryczną dietą (deficyt 500 - 800 kcal) zawierającą do 30% tłuszczu.

W europejskim wieloośrodkowym dwuletnim badaniu (Sjostrom L.: Lancet 1998, 352, 167) przeprowadzonym u 688 otyłych pacjentów z średnią masą ciała około 100 kg przez rok stosowano, metodą podwójnie ślepej próby, orlistat lub placebo. W drugim roku badano utrzymanie uzyskanego obniżenia masy ciała, zalecając dietę tzw. eukaloryczną, odpowiadającą metabolizmowi dla utrzymania stabilnej masy ciała. Po roku obniżenie masy ciała u leczonych orlistatem wynosiło 10 %, a w grupie placebo 6 %. Po 2 latach utrzymał się podobny ubytek masy ciała w grupach otrzymujących orlistat przez dwa lata i przez drugi rok badania, natomiast w grupach z placebo masa ciała zwiększała się. W dwuletnich wieloośrodkowych badaniach ( Davidson MH.: JAMA 1999, 281, 235) obniżenie masy ciała powyżej 10% masy wyjściowej stwierdzono u 34.1 % osób leczonych przez dwa lata orlistatem (w dawce 3x120 mg) i u 17.5 % grupy placebo. Kolejne przeprowadzone dwuletnie wieloośrodkowe badanie ( Rossner S.: Obes. Res. 2000, 8, 49) wykazało w pierwszym roku stosowania diety niskokalorycznej zwiększenie ubytku masy ciała w grupie leczonej orlistatem w porównaniu do placebo, oraz mniejszy przyrost masy ciała w drugim roku, w którym zalecano dietę dla utrzymania efektu kuracji.

Ważną zaletą stosowania orlistatu jest redukcja czynników ryzyka związanych z otyłością – działanie hipolipemizujące, obniżenie stężeń glukozy i insuliny w surowicy oraz

obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co stanowi podstawę do stosowanie orlistatu w prewencji i leczeniu cukrzycy typu 2 u osób otyłych (Keating GM.: Drugs 2001, 61, 1).

Chitosan wiąże tłuszcze w przewodzie pokarmowym i hamuje wchłanianie pokarmów. Przy zastosowaniu Chitininu (3xdziennie po 2 tabl. zawierające 750 mg chitosanu) jako środka wspomagającego w kuracjach odchudzających uzyskano większy ubytek masy ciała niż w grupie osób otrzymujących placebo.

Substytuty tłuszczowe produkowane są z węglowodanów (np. polydextrosa, pektyna, xanthan, guar gum), białek (np. Simplesse) lub tłuszczów (olestra). Są one dodawane do produktów spożywczych, aby zmniejszyć kaloryczność przy zachowaniu właściwości smakowych. Olestra jest poliestrem, który nie jest hydrolizowany przez enzymy trawienne i nie wchłania się, zawiera 0 kcal/g. Przy stosowaniu mogą występować objawy niepożądane w zakresie przewodu pokarmowego, luźne stolce i zmniejszone wchłanianie witamin A, D, E i K.

Leki działające termogenicznie

Duże znaczenie w patogenezie otyłości przypisuje się zaburzeniom termogenezy, czyli wytwarzania ciepła, które powstaje w czasie zużytkowania pokarmu na przemiany związane z podstawową przemianą materii i aktywnością fizyczną. Zmniejszony wydatek energetyczny na termogenezę w otyłości powoduje odkładanie się nadmiaru spożytych kalorii w postaci zapasów tłuszczowych.

W przebiegu kuracji odchudzających występuje dalsze obniżenie termogenezy. Uzasadnia to zastosowanie czynników pobudzających termogenezę. Należą do nich leki adrenomimetyczne, metyloksantyny. Sibutramina, poza działaniem zasycającym, poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny pobudza termogenezę.

Mechanizm działania efedryny polega na zwiększaniu uwalniania endogennych amin katecholowych. Działania niepożądane, objawiające się przyspieszeniem akcji serca, wzrostem ciśnienia krwi, drżeniem mięśni i uczuciem niepokoju ograniczają praktyczne zastosowanie efedryny. Termogeniczny efekt efedryny potęguje równoczesne zastosowanie metyloksantyn i kwasu acetylosalicylowego.

Gdy w przebiegu kuracji odchudzającej następuje zatrzymanie ubytku masy ciała mimo realizowanych zaleceń dietetycznych, w celu zwiększenia termogenezy i poprawy skutków kuracji zalecano równoczesne podawanie 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny 3 x dziennie, co pozwalało uzyskać zmniejszenie masy ciała z mniejszym ubytkiem beztłuszczowej masy ciała. Nie można tego typu leczenia zalecać u osób w wieku średnim i podeszłym, z nadciśnieniem tętniczym, dolegliwościami sercowymi lub cukrzycą. Występujące u niektórych osób objawy niepożądane związane są z efektem adrenergicznej stymulacji układu krążenia objawiające się przyspieszeniem akcji serca, zwyżką ciśnienia krwi, drżeniami mięśniowymi i uczuciem niepokoju. Objawy te dzięki zjawisku tachyfilaksji – stopniowego obniżania się progu pobudliwości receptorów, są przemijające. Objawy pożądane w postaci zwiększonej termogenezy utrzymują się w czasie przewlekłego stosowania efedryny.

Poza stosowaniem efedryny z kofeiną jako kombinacji syntetycznych leków pod nadzorem lekarskim, reklamowane są dla odchudzających się, liczne preparaty ziołowe zawierające alkaloidy efedrynowe (Ma huang) i kofeinę (Guarana). Brak długoterminowych badań oceniających efektywność i bezpieczeństwo tych preparatów. Opisywano przypadki poważnych powikłań krążeniowych, a nawet nagłe zgony w czasie stosowania preparatów ziołowych. Spowodowane to mogło być nie uwzględnieniem przeciw wskazań do stosowania lub zbyt dużą dawką alkaloidów efedryny w preparacie.

Trwają poszukiwania leków pobudzajacych wybiórczo β3-adrenoreceptory, które wykazywałyby własności termogeniczne, aktywowały lipolizę, a nie wywierały wpływu na czynność serca i ciśnienie krwi.

Nadzieje są też związane z ogromnym postępem badań dotyczących mechanizmów regulacji łaknienia. Leptyna zmniejsza pobór pokarmu i zwiększa wydatek energetyczny. Neuropeptyd Y zwiększa pobór pokarmów. Prowadzone są badania nad zastosowaniem analogów leptyny i antagonistów Np Y w otyłości.

Do leków o różnym mechanizmie działania, podlegającym obecnie badaniom dla oceny ich efektywności i bezpieczeństwa w zastosowaniu u osób otyłych należą :

Leczenie otyłości wymaga obecnie kompleksowego podejścia uwzględniającego zalecenia dietetyczne, aktywność fizyczną, modyfikację zachowań, oraz farmakoterapię. Zwrócić należy uwagę na długoterminowy program zabezpieczający przed ponownym zwiększeniem masy ciała.

Katedra Patofizjologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Poradnia Chorób Metabolicznych “WAGA” w Katowicach